Fabry hastalığı nedir?

Fabry hastalığı, vücudumuzda hücrelerin içerisinde bazı maddeleri yıkmakla görevli bir enzimin eksikliğine veya yetersiz çalışmasına neden olacak değişiklikler sonucunda gelişen ilerleyici seyirli, genetik geçişli, birçok sistemi tutabilen nadir görülen bir hastalıktır.

Hastalık hücre içerisinde madde yıkımlarının gerçekleştiği organel olan lizozomlarda görev yapan bir enzimin (α-galactosidase A) eksikliği veya yetersiz çalışması sonucu gelişir. Bu enzimi kodlayan gen bölgesi (GLA geni) X kromozomu üzerinde yer alır. Bu gen bölgesinde görülen mutasyonlar sonucunda hastalık oluşmaktadır.

Enzim eksikliği veya yetersizliği nedeni ile hücre içinde ve çeşitli dokularda (kalp, böbrek, beyin gibi) Gb3 (globotriaosylceramide) ve Lyso Gb3 (globotriaosylsphingosine) olarak isimlendirilen bazı yağ yapısındaki maddeler birikmektedir. Hücre ve dokularda bu maddelerin birikimiyle ve bu maddelerin neden olduğu iltihabi durum ve hücre hasarı nedeni ile semptomlar görülmektedir.

NASIL KALITILIR?

İnsanlarda hücre içerisinde toplam 46 adet kromozom bulunmaktadır. Kromozomlar hücrede gerekli proteinlerin sentezi için kodları içeren DNA dizilerini taşımaktadır.

46 kromozomun iki tanesi cinsiyet belirleyici olan kromozomlardır (X ve Y). Sağlıklı erkek bireylerde cinsiyet kromozomu olarak bir adet X ve bir adet Y kromozomu (XY) bulunurken sağlıklı kadınlarda ise 2 adet X kromozomu bulunmaktadır (XX). Erkek cinsiyet için Y kromozomu gereklidir bu nedenle babalar erkek çocuklarına Y kromozomunu kalıtırlar anneler ise hem erkek hem kız çocuklarına X kromozomunu kalıtırlar.

Fabry hastalığı X kromozomu ile kalıtılan bir hastalıktır. Babalar erkek çocuklarına Y kromozomu kalıtımını yapmasından dolayı babadan oğula hastalık geçişi izlenmez ancak hastalıklı X genini taşıyan kadınlar hem erkek hem de kız çocuklarına %50 olasılıkla hastalıklı geni aktarabilir.

Erkek hastalarda bir adet X kromozomu olması nedeni ile gen üzerinde mutasyon olması durumunda kişiler hastalık belirtilerini gösterirler. Kadınlarda ise 2 adet X kromozomu olması nedeni ile mutasyonlu geni taşıyan kadınlar taşıyıcı durumda olurlar. Diğer X kromozomunda sağlıklı gen olmasından dolayı hastalık belirtilerini göstermemeleri beklenir ancak kadınlarda X kromozomunun bir tanesi doğuştan rastgele şekilde inaktive edilmektedir. Bu nedenden dolayı bu inaktivasyonun derecesi ve dokudaki dağılımları doğrultusunda hastalık belirti ve bulgularını kadınlar da gösterebilirler.

BELİRTİLERİ NELERDİR?

Hastalığın belirti ve bulguları değişkendir. Birçok doku ve organı tutması nedeni ile çeşitli semptomlar görülebilmektedir. Erkek ve kadınlarda hastalık farklı seyredebilir ancak genel olarak hastalık erkeklerde daha ağır seyretmektedir.

Klasik olarak çocukluk ve yetişkinlik çağlarında başlayan ellerde ve ayaklarda yanıcı-batıcı tarzda ağrılar (akroparestezi) ilk bulgudur ve bu ağrılar sıcak, soğuk veya egzersiz ile tetiklenebilir. Ayrıca terlemede azalma, karın ağrısı, ishal, kulak çınlaması, işitmede azalma, vücutta özellikle bel, kalça ve göbek bölgesinde belirgin kırmızı döküntüler, yorgunluk ve depresyon semptomları görülebilmektedir. Bu semptomlar hayat kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir.

İlerleyen yaşlarda ise kalp tutulumuna ikincil ritm bozuklukları nedeni ile çarpıntılar, nefes darlığı gibi kalp yetmezliği semptomları, göğüs ağrısı, bayılma gibi semptomlar izlenebilir. Ayrıca böbrek tutulumuna ikincil böbrek yetmezliği gelişmesi ve sinir sistemi tutulumuna ikincil geçici veya kalıcı inmeler görülebilmektedir. Tedavi almayan hastaların yaşam beklentileri kısalmıştır.

Tüm Fabry hastaları aynı belirtileri göstermezler ayrıca tüm belirtiler aynı hastada görülmeyebilir. Bazı hastalar ise sadece kalp, böbrek veya sinir sistemi semptom ve bulguları ile başvurabilirler. Bu nedenle tanı süreci uzayabilmektedir.

TANIYA YÖNELİK TESTLER NELERDİR?

Hastalığın teşhisi için kan örneği alınmaktadır. Erkeklerde alınan kan örneğinden eksik olduğu düşünülen enzimin düzeyi ölçülür (α-galactosidase A). Eğer enzim düzeyi normalden düşükse Fabry hastalığı ön planda düşünülür ve doğrulamak üzere mutasyon analizi için genetik analiz yapılır.

Kadınlarda ise enzim düzeyleri normal olabileceğinden şüphelenilen hastalarda genetik mutasyon analizi ile inceleme başlatılır.

Bir kişiye Fabry tanısı konulduktan sonra diğer aile üyelerinin de sorgulanması ve hastalık taramalarının yapılması erken tanı açısından oldukça önemlidir.

TEDAVİSİ NASILDIR?

Hastalığın tedavi seçenekleri arasında eksik veya yetersiz olan enzimi yerine koymak üzere kullanılan Enzim Replasman Tedavileri (ERT), bazı enzim yetersizliklerinde kullanılabilecek şaperon tedavisi bulunmaktadır. Ayrıca geliştirilmekte olan tedaviler arasında hastalık nedeni ile biriken maddelerin azaltılmasına yönelik substrat redüksiyon tedavileri ve gen tedavileri bulunmaktadır.

Enzim replasman tedavileri mevcut durumda Türkiye’de kullanımı onaylı tedavilerdir. Bu tedaviler damardan infüzyon ile 2 haftada bir uygulanmaktadır. Tedavi edilen hastalarda hastalığın seyri değişmektedir.

Enzim tedavisine çocuklukta ve genç erişkinlikte başlamanın kalp ve böbrek hastalıklarını gelişimini önleme veya varsa ilerlemesini yavaşlatma üzerine olan etkisi ileri yaşlarda başlanmasına göre daha fazladır. Bu nedenle hastalıkta erken tanı ve tedavi çok önemlidir.

Önemli Not: MPS ve benzeri lizozomal hastalıklarıyla ilgili olarak sitemizde yer alan derlemeler, gönüllü hekimlerimiz tarafından, uluslararası kaynaklar referans alınarak yapılmıştır. Amacımız, hasta ve hasta yakınlarını, lizozomal depo hastalıkları hakkında bilgilendirmek ve hastalık farkındalığını arttırmaktır. Sitemizde yer alan bilgiler, her ne kadar tıbbi bilgi niteliği taşısa da sadece bilgilendirme amaçlıdır; kesinlikle tanı, tedavi veya klinik kararlar için kullanılmamalıdır!

Referanslar

https://rarediseases.org/rare-diseases/acid-sphingomyelinase-deficiency/
Wasserstein MP, Jones SA, Soran H, et al. Successful within-patient dose escalation of olipudase alfa in acid sphingomyelinase deficiency. Mol Genet Metab. 2015; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26049896
Schuchman EH, Wasserstein MP. Types A and B Niemann-Pick disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:237-247. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25987176
Lidove O, Sedel F, Charlotte F, Froissart R, Vanier MT. Cirrhosis and liver failure: expanding phenotype of acid sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease in adulthood. JIMD Rep. 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24718843
Irun P, Mallen M, Dominguez C, et al. Identification of seven novel SMPD1 mutations causing Niemann-Pick disease types A and B. Clin Genet. 2013;84:356-361. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252888
Wasserstein M, Godbold J, McGovern MM. Skeletal manifestations in pediatric and adult patients with Niemann Pick disease type B. J Inherit Metab Dis. 2013;36:123-127. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22718274

NIEMANN-PICK HASTALIĞI – TİP C

(ASİT SFİNGOMYELİNAZ EKSİKLİĞİ – ASMD)

Niemann-Pick “Tip C” Hastalığı, kandaki kolestrol ve benzeri yapıtaşlarının hücre içine taşınması sürecindeki bozukluklardan kaynaklanan, nadir hastalıkların lizozomal depo hastalıkları grubunda yer alan, ilerleyici, genetik bir hastalıktır. Yaklaşık olarak 120.000 hastada 1 görüldüğü düşünülmektedir.

Bu taşıma mekanizmalarının hatalı olduğu kişilerde yıkılmayıp biriken kolesterol ve benzeri maddeler, beyin dokusu dahil, birçok organ ve dokuda hücre hasarına, işlev bozukluğuna ve bazı organlarda büyümeye sebep olur.

Niemann-Pick “Tip C” hastalığı farklı kişilerde çok farklı bulgular ile kendini gösterebilir, hatta aynı ailenin iki farklı üyesinde hastalık farklı ağırlıkta izlenebilir. Bu sebeple bir spektrum hastalığı olarak adlandırılır.

Bazı hastalarda hastalık, bebeklik çağında bulgu verir erken ölümle seyreder, bazı hastalarda ise çok hafif bulgular görülür ve hastalar genellikle erişkin çağa kadar yaşarlar.

Tabii ki bu iki uç arasında yer alan farklı ağırlıkta bulgular gösteren hastalar da mevcuttur.

Niemann-Pick “Tip C” hastalığı NPC1 ya da NPC2 genlerindeki bozukluklardan kaynaklanır ve otozomal çekinik bir kalıtım gösterir.

Bulgular

Hastalığın 3 ay-2 yaş arası bulgu veren infantil, 2-6 yaş arası bulgu veren geç infantil, 6-15 yaş arası bulgu veren juvenil ve 15 yaş üzerinde bulgu veren erişkin formları görülebilir. Niemann-Pick “Tip C” hastalığı karaciğer, dalak, kemik gibi yapılar ile birlikte beyin dokusunu etkileyerek nörolojik/psikiyatrik semptomlara sebep olabilir. Ancak hastalığın her hastada aynı bulguların aynı seviyede görülmeyebileceği akıldan çıkarılmamalıdır.
Genellikle hepatosplenomegali görülmektedir, bu sebeple kan pulcukları (trombosit) ve akyuvar (lökosit) sayıları azalabilir.
Karaciğer fonksiyonlarında hafif bozulmadan siroza kadar giden bir yelpazede bulgu verebilir.
Çok az sayıda hastada sinir sistemini tutan ciddi bulgular gözlenebilir.
Bazı hastalarda duyma kaybı gelişebilir
Çoğu hastada kemik tutulumu ve yapısal bozukluklar gözlenir.
Okul çağına erişen çocuklarda sakarlık, dengesizlik ve yazı yazmada zorlanma sıklıkla görülebilir.
Hasta zamanla mevcut konuşma becerilerini kaybedebilir.
Zamanla yutma güçlüğü gelişebilir.
Zamanla zeka ve hafıza becerilerinde kayıp görülebilir.

Tanı

Niemann-Pick “Tip C” hastalığının tanısı kanda belirli maddelerin düzeyinin ölçülmesi ve sonrasında genetik incelemeler ile konulur. İhtiyaç görülürse doku örnekleme ve kültür yöntemleri de uygulanabilir. Tanıda hastalığa özel geliştirilen algoritmaların kullanılması da yardımcı olacaktır.

Tedavi

Hastalığın tedavi sürecinde birçok farklı uzmanlık dalından hekimin birlikte çalışması gereklidir. Bunun yanında aileye ve hastaya psikososyal açıdan destek verecek kişiler de sürece dahil olmalıdır. Hastalığın bulgularını gidermeye yönelik genel semptomatik tedaviler yetkili sağlık personeli tarafından uygulanacaktır.

Hastalığa özel, madde birikimini önlemeye yönelik tedaviler mevcuttur ve yeni ajanlar da geliştirilmeye devam etmektedir.

Referanslar

– Brady RO et al. N Engl J Med 1967;276:1163–7

– Schäfer E et al. Hum Mutat 2005;25:412

– Mehta A et al. Hosp Med 2002;63:347–50

– Aerts JM et al. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:2812–7

– Rombach SM et al. Biochim Biophys Acta 2010;1802:741–8

– Desnick RJ et al. Circulation 1976;54:818–25

– Sweeley CC, Klionsky B. J Biol Chem 1963;238:3148–50

– Schibanoff JM et al. J Lipid Res 1969;10:515–20

– Niemann M et al. Circ Cardiovasc Genet 2014;7:8–16

– Mehta A et al. Hosp Med 2002;63:347–50

– Hoffmann B. Orphanet J Rare Dis 2009;4:21–9;

– MacDermot KD et al. J Med Genet 2001;38:750–60;

– Tøndel C et al. Am J Kidney Dis 2008;51:767–76

– Mehta A et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42;

– Alroy J et al. J Am Soc Nephrol 2002;13 Suppl 2:S134–8

– Safyan R et al. Eur Cytokine Netw 2006;17:271–5

– Rozenfeld P et al. J Inherit Metab Dis 2009;32 Suppl 1:S67–77

– Shen JS et al. Mol Genet 2008;95:163–8

– Dobyns WB. Acta Paediatr Suppl 2006;95:11–15

– Pinto LL et al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:14

vVanier MT, Caillaud C. In: Saudubray et al., editors. Inborn metabolic diseases. 5th ed. Berlin, Heidelberg: Springer, 2012:555–77

– Mehta A et al. Hosp Med 2002;63:347–50

– European FOS Investigators. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet. 2006;43:347-52.

– Whybra C, Kampmann C, Willers I, Davies J, Winchester B, Kriegsmann J, et al. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis. 2001;24:715-24.

– MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligate carrier females [Letter]. J Med Genet. 2001;38:769-75.

– Mehta A et al. QJM 2010;103:641–59

– Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006

– Mehta A et al. QJM 2010;103:641–59

– Mehta A. Hosp Med 2002;63:347–50

– Barbey F et al. Curr Med Chem Cardiovasc Haematol Agents 2004;2:277–86;

– Replagal. Summary of product characteristics. Shire Human Genetic Therapies. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000369/WC500053612.pdf

– Fabrazyme. Summary of product characteristics. Genzyme Therapeutics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/000370/WC500020547.pdf

– Galafold. European Public Assessment Report. Amicus Therapeutics. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/004059/WC500208434.pdf

– Guérard N et al. Clin Pharmacol Ther 2018;103:703–11

– Simonetta I et al. Curr Gene Ther 2018;18:96–106

– Lenders, M., Brand, E. Fabry Disease: The Current Treatment Landscape. Drugs 81, 635–645 (2021).

– Parini R et al. Drug Des Devel Ther 2020;14:2149–58